Monday, February 11, 2019

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Noradrenalin-Transporter - Wikipedia



19659031] Die Noradrenalin-trans porter ( NET ), auch bekannt als solute carrier family 6 member 2 ( SLC6A2 ), ist ein Protein, das beim Menschen von SLC6A2 Gen. [5]

NET ist ein Monoamintransporter und für das Natriumchlorid verantwortlich (Na + / Cl - ) - abhängige Wiederaufnahme von extrazellulärem Noradrenalin ( NE), auch bekannt als Noradrenalin. NET kann auch extrazelluläres Dopamin (DA) wieder aufnehmen. Die Wiederaufnahme dieser beiden Neurotransmitter ist für die Regulierung der Konzentrationen im synaptischen Spalt wesentlich. NETs sind zusammen mit den anderen Monoamintransportern die Zielscheibe vieler Antidepressiva und Erholungsmedikamente. Darüber hinaus ist ein Übermaß an NET mit ADHD assoziiert. [6][7] Es gibt Hinweise, dass Einzelnukleotidpolymorphismen im NET-Gen ( SLC6A2 ) bei einigen dieser Störungen zugrunde liegen können. [7]





Das Noradrenalin-Transporter-Gen SLC6A2 befindet sich auf dem humanen Chromosom 16-Locus 16q12.2. Dieses Gen wird von 14 Exons kodiert. [7] Basierend auf der Nukleotid- und Aminosäuresequenz besteht der NET-Transporter aus 617 Aminosäuren mit 12 Membran überspannenden Domänen. Die strukturelle Organisation von NET ist in hohem Maße homolog zu anderen Mitgliedern einer Natrium / Chlorid-abhängigen Familie von Neurotransmitter-Transportern, einschließlich Dopamin-, Epinephrin-, Serotonin- und GABA-Transportern. [7]


Einzelnukleotidpolymorphismen [ edit ]


Ein Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) ist eine genetische Variation, bei der eine Genomsequenz durch ein Einzelnukleotid (A, T, C oder G) verändert wird. NET-Proteine ​​mit einer veränderten Aminosäuresequenz (insbesondere eine Missense-Mutation) könnten möglicherweise mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht werden, die aufgrund einer veränderten NET-Funktion ungewöhnlich hohe oder niedrige Plasmaspiegel von Noradrenalin enthalten. NET SNPs und mögliche Assoziationen mit verschiedenen Krankheiten sind ein Schwerpunkt vieler Forschungsprojekte. Es gibt Hinweise darauf, dass ein Zusammenhang zwischen NET-SNPs und verschiedenen Erkrankungen wie ADHD [7][8] psychiatrischen Erkrankungen, [7] posturaler Tachykardie [7][9] und orthostatischer Intoleranz besteht. [7][9] Die SNPs rs3785143 und rs11568324 stehen im Zusammenhang mit der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung [10] Bisher wurde jedoch nur der direkte Zusammenhang zwischen einer SNP und einem klinischen Zustand als der der SNP, Ala457Pro und der orthostatischen Intoleranz bestätigt. [7] Dreizehn NET-Missense-Mutationen wurden bisher entdeckt. [7]


SLC6A2
Identifikatoren
Aliase SLC6A2 NAT1, NET, NET1, SLC6A5, Solute Carrier-Familie 6 Mitglied 2, Norepinephrine-Transporter
externe IDs
. 1270850 HomoloGene: 816 GeneCards: SLC6A2
Orthologe
Species
Species
Species
Species
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)
RefSeq (Protein)
Ort (UCSC) Chr. 16: 55.66 - 55.71 Mb Chr. 8: 92.96 - 93 Mb
PubMed-Suche [3]











































Missense Mutationen im NET-Gen [7][11]
Ort Aminosäurevariante TMD (falls bekannt) Verwandte Krankheit
Exon 2 Val69Ile TMD 1 Keine
Exon 3 Thr99Ile TMD 2 Keine
Exon 5 Val245Ile TMD 4 Keine
Exon 6 Asn292Thr n / a Keine
Exon 8 Val356Leu n / a Keine
Exon 8 Ala369Pro n / a Keine
Exon 8 Asn375Ser n / a Keine
Exon 10 Val449Ile TMD 9 Keine
Exon 10 Ala457Pro TMD 9 Orthostatische Intoleranz
Exon 10 Lys463Arg n / a Keine
Exon 11 Gly478Ser TMD 10 Keine
Exon 12 Phe528Cys n / a Keine
Exon 13 Tyr548His n / a Keine

Abkürzungen: TMD, Transmembrandomäne; n / a, nicht anwendbar.
Für die Tabelle oben wird auf diese Tabelle mit Standardaminosäureabkürzungen verwiesen. Diese Notation für
Missense-Mutationen, zum Beispiel Val69Ile, zeigt an, dass die Aminosäure Val69 in Ile geändert wurde.

Genetische Variationen [ edit ]


Ein epigenetischer Mechanismus (Hypermethylierung von CpG-Inseln in der NET-Genpromotorregion), der zu einer verminderten Expression des Noradrenalin (Noradrenalin) -Transporters führt und folglich einen Der Phänotyp der gestörten neuronalen Wiederaufnahme von Norepinephrin ist sowohl beim posturalen orthostatischen Tachykardiesyndrom als auch bei der Panikstörung in Zusammenhang gebracht worden. [12]


Structure [ edit


. Vereinfachte Struktur der Norepinephrine-Transporter-Protein. Der Noradrenalin-Transporter besteht aus 12 Transmembrandomänen (TMDs). Der intrazelluläre Teil enthält eine Amino (- NH
2 ) - und Carboxyl (-COOH) -Gruppe. Darüber hinaus gibt es eine große extrazelluläre Schleife zwischen TMD 3 und 4. [13][6][14] Das Protein besteht aus 617 Aminosäuren. [13]


Funktion [ edit


NET-Funktionen zu transportieren Sie synaptisch freigesetztes Noradrenalin wieder in das präsynaptische Neuron. Bis zu 90% des freigesetzten Noradrenalin werden von NET wieder in die Zelle aufgenommen. NET funktioniert durch Kopplung des Einstroms von Natrium und Chlorid (Na + / Cl - ) mit dem Transport von Noradrenalin. Dies geschieht in einem festen Verhältnis von 1: 1: 1. [15] Sowohl der NET- als auch der Dopamin-Transporter (DAT) können Noradrenalin und Dopamin transportieren. Die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin ist für die Regulierung der Konzentration von Monoamin-Neurotransmittern im synaptischen Spalt wesentlich. Der Transporter hilft auch dabei, das homöostatische Gleichgewicht des präsynaptischen Neurons aufrechtzuerhalten. [16]



Noradrenerge Neuronen geben Norepinephrin (NE) frei, das sowohl das ZNS als auch das PNS innerviert. NE, auch als Noradrenalin (NA) bekannt, spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Stimmung, Erregung, Gedächtnis, Lernen und Schmerzempfinden. NE ist ein Teil des sympathischen Nervensystems. [6][17] Eine Fehlregulierung der Entfernung von Noradrenalin durch NET ist mit vielen neuropsychiatrischen Erkrankungen assoziiert, die unten diskutiert werden. Darüber hinaus konkurrieren viele Antidepressiva und Erholungsmedikamente um die Bindung von NET mit NE. [13]


Transportmechanismen [ ]


Der Transport von Norepinephrin in die präsynaptische Zelle wird dadurch ermöglicht Cotransport mit Na + und Cl - . Die sequentielle Bindung der Ionen führt zu einer eventuellen Wiederaufnahme von Noradrenalin. Die Ionengradienten von Na + und Cl - machen diese Wiederaufnahme energetisch günstig. Der Gradient wird von der Na + / K + -ATPase erzeugt, die drei Natriumionen und zwei Kaliumionen in die Zelle transportiert. [16] NETs haben ähnliche Leitfähigkeiten wie ligandengesteuerte Ionenkanäle. Der Ausdruck von NET führt zu einer Leckkanalaktivität. [15][16]


Lage im Nervensystem [ edit ]


NETs sind auf noradrenerge Neuronen beschränkt und nicht auf Neuronen vorhanden, die Dopamin freisetzen oder Epinephrin. [6][14][16] Die Transporter befinden sich entlang des Zellkörpers, der Axone und Dendriten des Neurons. [6] NETs befinden sich entfernt von der Synapse, wo Noradrenalin freigesetzt wird. Sie befinden sich näher an der Plasmamembran der Zelle. Dies erfordert, dass Noradrenalin von der Stelle aus diffundiert, an der es zur Wiederaufnahme in den Transporter gebracht wird. [16] Noradrenalin-Transporter sind auf die Neuronen des sympathischen Systems und auf diejenigen beschränkt, die die Nebennierenmark, die Lunge und die Plazenta innervieren. [16]


Regulation [19459012edit]


Die Regulierung der NET-Funktion ist komplex und ein Schwerpunkt der aktuellen Forschung. NETs werden sowohl auf zellulärer als auch auf molekularer Ebene nach der Translation reguliert. Zu den bekanntesten Mechanismen zählt die Phosphorylierung durch die Second Messenger Proteinkinase C (PKC). [14] Es wurde gezeigt, dass PKC die NET-Funktion durch Sequestrierung des Transporters von der Plasmamembran inhibiert. [18] Die Aminosäuresequenz von NET hat mehrere gezeigt Stellen im Zusammenhang mit der Proteinkinase-Phosphorylierung. [16] Posttranslationale Modifikationen können einen breiten Einfluss auf die Funktion des NET haben, einschließlich der Geschwindigkeit der Fusion von NET-enthaltenden Vesikeln mit der Plasmamembran und des Transporter-Umsatzes. [18]


Klinische Bedeutung edit ]


Orthostatische Intoleranz [ edit ]



Orthostatische Intoleranz (OI) ist eine Störung des vegetativen Nervensystems (eine Unterkategorie) Dysautonomie), gekennzeichnet durch das Auftreten von Symptomen beim Stehen. Zu den Symptomen zählen Ermüdung, Benommenheit, Kopfschmerzen, Schwäche, erhöhte Herzfrequenz / Herzklopfen, Angstzustände und Sehstörungen. [7] Häufig haben Patienten im Vergleich zu einem sympathischen Abfluss hohe Konzentrationen an Norepinephrin (NE) im Plasma (mindestens 600 pg / ml) beim Stehenlassen deutet OI auf einen hyperadrenergen Zustand hin. [7][9]
Die Entdeckung identischer Zwillingsschwestern, die beide unter OI leiden, legte eine genetische Basis für die Störung nahe. [7][9] Eine Missense-Mutation am NET-Gen (SLC6A2) wurde entdeckt, in der ein Alanin gefunden wurde Der Rückstand wurde durch einen Prolinrest (Ala457Pro) in einer hochkonservierten Region des Transporters ersetzt. [7] Das defekte NET der Patienten wies nur 2% der Aktivität der Wildtypversion des Gens auf. [7] Der Gendefekt im NET-Protein führt zu einer verringerten NET-Aktivität, die ungewöhnlich hohe NE-Plasmaspiegel im OI ausmachen könnte. 40 andere OI-Patienten wiesen jedoch nicht die gleiche Missense-Mutation auf, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren zum Phänotyp der Zwillinge beigetragen haben. [7] Diese Entdeckung der Verknüpfung mit NET-Mutationen, die zu einer verminderten Norepinephrin-Wiederaufnahmeaktivität und orthostatischen Intoleranz führt, deutet auf fehlerhafte NE hin Aufnahmemechanismen können zu kardiovaskulären Erkrankungen beitragen. [19]


Therapeutische Verwendungen [ edit ]


Die Inhibierung des Noradrenalin-Transporters (NET) hat potentielle therapeutische Anwendungen bei der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHD) ), Substanzmissbrauch, neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Alzheimer-Krankheit (AD) und Parkinson-Krankheit (PD)) und klinische Depression. [17]


Depression ]





. Bestimmte Antidepressiva Noradrenalin zu erhöhen, wie Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRIs), Noradrenalin Ephrin-Wiederaufnahmehemmer (NRIs oder NERIs) und die trizyklischen Antidepressiva (TCAs). Der Mechanismus, durch den diese Medikamente wirken, besteht darin, dass die Wiederaufnahmehemmer die Wiederaufnahme von Serotonin und Norepinephrin durch das präsynaptische Neuron verhindern und die normale Funktion des NET lahmlegen. Gleichzeitig werden höhere 5-HT-Spiegel in der Synapse aufrechterhalten, wodurch die Konzentrationen der letzteren Neurotransmitter erhöht werden. Da der Noradrenalin-Transporter für den Großteil der Dopamin-Clearance im präfrontalen Kortex verantwortlich ist, blockieren SNRIs die Wiederaufnahme von Dopamin und akkumulieren das Dopamin in der Synapse. DAT, der primäre Transportweg von Dopamin aus der Zelle, kann jedoch die Dopaminkonzentration in der Synapse senken, wenn das NET blockiert ist. [21] Viele Jahre lang war die Wahl bei der Behandlung von Stimmungsstörungen wie Depressionen die Verabreichung von TCAs, wie Desipramin (Norpramin), Nortriptylin (Arentyl, Pamelor), Protriptylin (Vivactil) und Amoxapin (Asendin). [17] SSRIs, die hauptsächlich Serotonin regulieren, traten daraufhin wegen ihrer Depression als primäre Behandlungsoption auf bessere Verträglichkeit und geringere Inzidenz unerwünschter Wirkungen. [22]


ADHD [ edit




Bei der Behandlung von ADHS gibt es viele Medikamente. Dextroamphetamin (Dexedrine, Dextrostat), Adderall, Methylphenidat (Ritalin, Metadat, Concerta, Daytrana) und Lisdexamfetamin (Vyvanse) blockieren die Reabsorption der Catecholamine Dopamin und Norepinephrin durch Monoamintransporter (einschließlich NET) . Der starke selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRI), Atomoxetin (Strattera), wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von ADHS bei Erwachsenen zugelassen. [23][24] Die Rolle von NET in ADHS ist ähnlich wie es funktioniert um die Symptome einer Depression zu lindern. Das NET wird durch Atomoxetin blockiert und erhöht die NE-Spiegel im Gehirn. Es kann dazu beitragen, die Konzentrationsfähigkeit zu erhöhen, die Impulsivität zu verringern und die Hyperaktivität bei Kindern und Erwachsenen, die an ADHS leiden, zu verringern. [25]


Psychostimulants [ ]


Cocaine edit ]



Kokain ist ein starkes Psychostimulans und bekanntermaßen eine der am häufigsten missbrauchten Substanzen. [26] Kokain ist ein nichtselektiver, Wiederaufnahmehemmer für Norepinephrin, Serotonin und Dopamintransporter. Dies unterbindet die Absorption dieser Chemikalien in das präsynaptische Terminal [26] und ermöglicht den Aufbau einer hohen Konzentration von Dopamin, Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt. Man nimmt an, dass das Potenzial für Kokainsucht auf seine Auswirkungen auf Dopamintransporter im ZNS zurückzuführen ist, während vermutet wurde, dass die lebensbedrohlichen kardiovaskulären Wirkungen von Kokain die Hemmung von NETs an sympathischen und autonomen ZNS-Synapsen einschließen können. [19659166] Amphetamine [ edit ]

Die chemische Struktur von MDMA oder "Ecstasy"

. Amphetamine beeinflussen den Noradrenalinspiegel ähnlich wie der von Kokain, indem sie beide den NE-Spiegel in erhöhen brain. [28] Amphetaminähnliche Arzneistoffe sind Substrate für Monoamintransporter, darunter NET, die eine Umkehrung des Neurotransmittertransports bewirken. [16][29] Amphetamine verursachen eine starke Anhäufung von extrazellulärem NE. [28] Das Gehirn ist für die meisten tiefgreifenden Wirkungen von Amphetaminen verantwortlich, einschließlich Wachsamkeit sowie anorektische, lokomotorische und sympathomimetische Wirkungen. [28] Die Auswirkungen von Amphetaminen auf das Gehirn sind jedoch langsamer, aber länger als die Wirkungen, die Kokain auf das Gehirn hat. [28] MDMA (3,4-Methylendioxymethamphetamin oder "Ecstasy") ist ein Amphetamin mit weitem Freizeitgebrauch. In einer Studie wurde berichtet, dass der NET-Inhibitor Reboxetin die stimulierenden Wirkungen von MDMA beim Menschen reduzierte, was die entscheidende Rolle von NET bei den kardiovaskulären und stimulanzähnlichen Wirkungen von MDMA zeigt. [30]


Weitere Untersuchungen [ edit ]


Die Rolle des NET bei vielen Erkrankungen des Gehirns unterstreicht die Bedeutung des Verständnisses der (Dys-) Regulation des Transporters. Ein vollständiges Modell der Proteine, die mit dem Transporter assoziiert sind, wird bei der Entwicklung medikamentöser Therapien für Krankheiten wie Schizophrenie, affektive Störungen und autonome Störungen hilfreich sein. Kürzlich entdeckte Mechanismen des NET, einschließlich der Fähigkeit, reversibel zu agieren und als Ionenkanal zu fungieren, bieten andere Forschungsbereiche. [14][16]


Schizophrenie [ edit




Die Rolle von NE in der Schizophrenie ist nicht vollständig verstanden worden, hat jedoch die Forschung zu diesem Thema angeregt. [31][32][33][34] Die einzige Beziehung, die zwischen Forschern verstanden wurde, besteht darin, dass eine positive Korrelation zwischen erhöhten NE-Spiegeln im Gehirn und der Rückenmarksflüssigkeit (Liquor) und der Aktivität von Schizophrenie besteht In einer Studie wurde gezeigt, dass Clonidin, ein Medikament zur Behandlung von Erkrankungen wie ADHS und Bluthochdruck, eine signifikante Abnahme des MHPG-Plasmaspiegels (3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol), eines Metaboliten von NE, bewirkt in der normalen Kontrollgruppe, aber nicht in der Gruppe der schizophrenen Patienten. [33] Dies legt nahe, dass bei der Schizophrenie der alpha-2-adrenerge Rezeptor, ein präsynaptischer Inhibitor, im Vergleich zur normalen Funktion weniger empfindlich ist alpha-2-Rezeptoren und stehen somit im Zusammenhang mit erhöhten NE-Spiegeln der Erkrankung. [33] Neben erhöhten NE-Spiegeln im Gehirn und Liquor sind erhöhte MHPG-Spiegel auch mit einer Schizophrenie-Diagnose in Verbindung gebracht worden. [34] Die Regulierung der Schizophrenie war für Forscher ein interessantes Gebiet, und die Forschung zu diesem Thema ist noch nicht abgeschlossen. [33][34]


Imaging [ edit ]


Über die Positronenemissionstomographie-Bildgebungstechnik war NET selektiv untersucht. 11C ME @ HAPTHI und 18F-MeNER sind zwei selektive NET-Tracer für die PET-Bildgebung. [35]


Siehe auch [ edit ]


Referenzen edit ]



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Externe Links [ edit ]